唐乾宁年间，唐昭宗御驾至石门，薛贻矩因未能及时接驾，被罢官爵，事隔不久，又被任命为中书舍人，再践内署，并历任户部、兵部侍郎、学士等官职。

　　唐天复元年（898年)，任两军中尉的宦官韩全诲、张弘彦与宰相崔胤争夺朝中大权。韩全诲等设计使昭宗罢崔胤官职。崔胤即急召朱温率兵入京相助。

　　十月，长安局势纷乱动荡，唐昭宗被阉官韩全诲等劫持西迁至凤翔（今陕西宝鸡)，以避朱温兵锋。以后韩全诲等一干阉党兵败被杀，唐昭宗自凤翔还京后大剪阉寺。薛贻矩因替韩全诲等人作书立撰，大加褒扬，并全记于内侍省屋壁间，因而受到牵连被谪官职。

　　唐天佑初，朝廷任命薛贻矩为吏部侍郎，但他拒不赴任。由于朱温一向极欣赏薛贻矩的才华，于朝上竭力保荐，薛贻矩遂被拜为吏都尚书，不久又升为御史大夫。

　　此时，朱温势力逐渐扩大，大有取昭宗而代之之意。昭宗之势已日薄西山，遂于天祜四年（904年)春遣任御史大夫的薛贻矩持诏赴大梁(今河南开封)，欲行舜、禹之事，传禅代之意。薛贻矩至大梁后先盛赞朱温功德，继而请就北面之礼，朱温虽谦让再三，但从此愈发器重薛贻矩，待之甚厚。不久，朱温于开平元年(907年)登基称帝，建立梁朝，史称后梁。朱温登基伊始，薛贻矩即被封为中书侍郎、平章事，兼判户部，第二年夏为门下侍郎、监修国史，判度之，又迁为弘文馆大学士，充任转运使，官位由仆射至守司空。

　　后梁开平四年(910年)九月，暴雨不止，梁太祖命宰臣薛贻矩禜定鼎门。乾化二年(913年)四月，梁太祖班师还京，文武大臣俱于东郊迎驾。时任宰臣的薛贻矩因抱病在假，不曾相迎，梁太祖闻讯甚为关怀，仍命且驻东京(今河南开封)养病待愈。10天以后薛贻矩病故，梁太祖隆重哀悼。命令雒苑使曹守珰前往吊唁祭奠，又下令停六、七、八日之朝事，丞相、文武奉诣登门抚慰其家属。薛贻矩从开平元年(901年)同平章事，至乾化二年(913年)死，担任后梁宰相6年。

　　薛贻矩一生从文，才华横溢，且颇善权谋，善观天下大势，使其在唐灭梁兴这一历史关键时刻，做出了较为明智的选择，而对唐朝统治的日益昏馈，毅然去唐投梁，力劝朱温登基称帝，并追随左右，对朱温建立帝王之业起了很大促进作用，成为后梁开国元勋。