他的祖父高表是北魏或东魏的安德太守。他的父亲高衡是隋朝的万年县令。高季辅年少时就学习文学和武艺，为母服丧时以孝闻名。他的哥哥高元道是汲县（今河南新乡市）县令，618年隋炀帝死后，隋朝崩溃，汲县人造反，高元道被杀。高季辅带领哥哥的部下，手刃杀兄的凶手，斩首以祭其兄之墓。之后他也参加了农民起义。不久他和李密的部下武陟人李 

       育德（两唐书作李厚德）一起投降了唐朝。唐高祖授高季辅为陟州（今河南焦作市）总管府户曹参军。

唐太宗继位后，授高季辅为监察御史，弹劾有错误的大臣，不畏权贵。之后转任中书舍人，贞观八年（634年），太宗召近臣，令评价时政得失。高季辅上封事六条，建议：

提升、重用正直诚实清廉的官员。

减少对人民的征募徭役。

控制公主王公的奢侈之风。

提高地方官员的薪俸待遇。

提高皇弟作为长辈在皇子面前的威严。 

提高对于平民的关注。

       唐太宗看后，深以为然。十七年（643年），授高季辅为太子李治的右庶子。高季辅又上疏切谏时政得失，唐太宗特赐钟乳一剂：“进药石之言，故以药石相报。”十八年（644年），加银青光禄大夫，兼吏部侍郎，负责选举官员。唐太宗赐高季辅金背镜一面，以表彰他的清鉴。十九年（645年），唐太宗东征高句丽，派高季辅在定州（今河北保定）辅佐太子

李治。二十二年（648年），高季辅迁任中书令，兼检校吏部尚书、监修国史，赐爵蓚县公。二十三年（649年），唐太宗去世，太子李治继位，是为唐高宗。永徽二年（651年），高季辅迁任侍中。永徽三年（652年），兼太子少保，太子是李忠。因风疾卧病在家，唐高宗召其兄虢州（今河南三门峡市）刺史高季通为宗正少卿前去探病。654年1月16日，高季辅去世，享年五十八。唐高宗为之举哀，废朝三日，赠开府仪同三司、荆州都督，谥曰宪。

《旧唐书》卷七十八·列传第二十八·高季辅传

《新唐书》卷一百四·列传第二十九·高季辅传

《资治通鉴》卷194、卷197、卷199