崔鸣吉生于万历十四年丙戌（1586年，朝鲜宣祖十九年）八月二十五日，童年时代在“壬辰倭乱”的烽烟中度过，对战争给国家人民带来的苦难有深刻的体会。少年时代师从李恒福（号白沙）、申钦（号玄轩）两位学者学习经史，并与朝鲜文人赵翼、张维、李时白交往，号称“四友”。此时他已颇有名气，“其誉藉甚，流辈以一识面为荣”。万历三十三年（1605年，宣祖三十八年）参加科举考试，获增广文科丙科及第，从此步入政界。光海君即位后历任工曹佐郎、兵曹佐郎等官职，万历四十二年（1614年，光海君六年），崔鸣吉因受仁穆王后幽闭事件牵连而被罢黜官职，其后又连遭母亲和父亲之丧，连续9年没有出仕。天启三年（1623年）三月，朝鲜发生宫廷政变，光海君被废，其侄绫阳君李倧即位，是为朝鲜仁祖，史称“仁祖反正”。崔鸣吉参与了这次政变的全部过程，并在其中扮演重要角色，“奇谋密计，多出其手”，起事时间也是由他卜定。仁祖反正成功后，除授吏曹佐郎。同年闰十月录靖社功臣一等，封完城府院君，擢为吏曹参判，此后崔鸣吉的仕途开始飞黄腾达。仁祖即位后第二年，即发生李适之乱，崔鸣吉被任命为总督副使，赴战场前线宣谕圣旨，并亲临督战。其后历任弘文馆副提学、司宪府大司宪、刑曹参判等职。

天启七年（1627年，仁祖五年）正月，后金汗皇太极入侵朝鲜，史称“丁卯胡乱”。后金军一路势如破竹，直逼汉城（今韩国首尔），仁祖逃往江华岛，在这时崔鸣吉就开始主和，他认为：“国小力弱，虏势张甚，不如巽辞以缓之”。张维的《溪谷漫笔》对这个过程记载道：

“上幸江都（江华岛），驾次通津，从官散寓村舍。余时忝备局（备边司），夜深后备局下隶来曰：u2018有驰启至，胡（指后金）差将到。u2019诸宰咸会矣。余苍黄驰赴，闻胡差为讲和且至，方议其进止，不能决。崔子谦谓兵交使在其间，不当遽示斥绝，姑宜接致，听其语而处之。群意大抵皆然，莫肯发口。子谦主其说，竟接其人于镇海楼中。继而刘海（后金将领）又至，和事遂成。时虏兵屯平山，去江都百余里，而行朝守备寡弱，人情危惧。虽斥和者外为大言，内实幸和议之成，而畏浮议莫敢明言。独子谦遇事辄首发，无所顾避，卒以是被弹去。”

丁卯胡乱以后，崔鸣吉顿时声名狼藉，备受责难，因此一度远离政界，后在仁祖的关照下，历任京畿道观察使、户曹、兵曹参判、议政府右参赞、汉城府判尹、户曹、兵曹、礼曹判书等要职。崇祯九年（1636年）皇太极改国号为大清，自称皇帝，并要求朝鲜向自己称臣。朝鲜国内群情激奋，斥和之论高涨，然而崔鸣吉仍高举主和论大旗，他指出“国家事不可不着实。十年支保，盖亦出于和亲。丁卯变初，皆以和议为非，及至结和之后，皆以为便矣。”但像他一样主和的只占极少数，朝鲜仁祖被大多数人斥和的情绪所左右，崔鸣吉感到深为忧虑，他说：“一朝虏骑长驭，不过体臣入守江都，帅臣退处正方，清北列邑，固将委而与贼。安州一城，势必不能独全，生灵鱼肉，宗社播越。到此地头，咎将谁任？”果然不出所料，在当年十二月就发生了“丙子胡乱”。

“丙子胡乱”爆发后，皇太极亲征朝鲜，清兵如入无人之境，长驱直入，很快攻陷了汉城。朝鲜仁祖、昭显世子及诸大臣躲进南汉山城避难。此前“崔鸣吉请赴虏阵以观变，遂遣鸣吉请成于虏，以缓其师”，使朝鲜得以有喘息之机。在清军围城打援、南汉山城岌岌可危的状况下，朝鲜政府内部迅速分化为以吏曹判书崔鸣吉为首的“主和派”和礼曹判书金尚宪为首的“斥和派”，两派对立尖锐，围绕是否讲和的问题争执不休。崔鸣吉主张再次议和，并多次往返敌营谈判，同时与“斥和派”展开激烈论争。崔鸣吉对金尚宪为首的“斥和派”予以批评，认为其出于爱国而主战固然可以理解，但立足于山城实状，国家朝不保夕，战无可守之兵，君臣陷于一片孤城，此时再高呼“与其讲和而存，无宁守义而亡”，实在不适时宜。守义而亡，“乃人臣守节之言；宗社存亡，异于匹夫之事”。以宗庙社稷存亡博取不义之名节，此时实属祸国殃民之举。国家危难当头，不从实际出发，空唱高调实为欺世盗名之举，必会毁灭国家。因此崔鸣吉提出了“存宗社”的主张。

到崇祯十年（1637年）正月，皇太极派多尔衮率清军攻破江华岛，俘获王妃、大君、大臣等二百余人，仁祖见大势已去，不得不应清朝要求，由崔鸣吉等人缚送斥和之人乞和投降。此时“主和派”和“斥和派”之间又因答书格式问题引发争论，“金尚宪以为答书之定式，不可轻议，遂力争之”。之后几番答书，此类冲突亦屡见不鲜。崔鸣吉数次撰写国书，其中多卑谄之辞，为“斥和派”所不容，金尚宪更是“见其书，痛哭而裂破之”。崔鸣吉的孙子崔锡鼎在《先祖领议政完城府院君文忠公行状》中记载“始讲和事，清阴金公尚宪于庙堂裂和书痛哭。公笑而拾之曰：u2018朝廷须有裂坏此书之人，而如我者亦不可无也。u2019清阴以为王若出城，则恐有青城之行，诸臣亦以此为忧。公以为虏人之侵我，非爱我土地，其意正在于和，断无意外之变，不思缓祸，徒事泄泄，则一朝城陷，上下鱼肉，孰与不失此机图存宗社乎？”可见崔鸣吉对形势作出了正确的判断，因此确保了国家的存续。崔鸣吉得到仁祖的支持，在与清朝的几番交涉之后，终于在崇祯十年（1637年）正月三十日仁祖出城向皇太极投降、达成了所谓“三田渡盟约”。至此朝鲜成为清朝的属国。

崔鸣吉在事后对仁祖的上疏中回忆道：“南汉之役，孤城守围四十余日，中外不通，命脉断绝。内而守堞将士冻馁垂死，外而八路援兵相继溃败，城中见粮不支旬日，而江都败报忽至，俄顷之间，军情汹汹，不测之变，迫在目前，当此之时，智者无所用其智，勇者无所施其勇。使殿下胶守匹夫之节，则宗社必亡，生灵必尽。幸而天启渊衷，幡然省悟，纳庙堂之议，循舆人之愿，一日之内，危机立变。宗社得以延其血食，生灵得以免于鱼肉。”崔鸣吉虽然因为主和而遭到唾骂，而且也使朝鲜蒙受耻辱，但是在当时的历史条件下，他为保全宗社所作出的贡献是不容抹杀的。而且崔鸣吉主和并非其个人的懦弱使然，也不是因为他是亲清派，在之后他被拘押清朝的过程中，就充分表现出他的民族气节。

崇德二年（1637年）二月二日，皇太极回师。当月，崔鸣吉撰《移陈都督咨》向原宗主国明朝详细报告“丙子胡乱”之经过，以及朝鲜被迫投降称臣等情况，并阐述了“危机才脱，祸端未已；心在必东，势难自拔”的苦衷。后来他为了把这篇咨文转交给明朝，费尽周折。史载：“戊寅（1638）秋，林庆业为平安兵使，江边逻卒得一僧，其名独步，本以我人，丙子以事往椵岛（皮岛），因乱不得还，转入中国，留洪军门承畴幕府，为诇东事出来者也。庆业即报于公，公使之津遣辇下。至则招见与之语，为人慷慨善词令，可托以事。于是公与机密宰臣议，具奏闻附诸独步，由水路入送中国，而别构一咨，抵洪军门。”崔鸣吉为其送行时有《赠独步》一绝：“秋入园林万叶鸣，鬓华如雪镜中明。向来无限关心事，都付山人一锡轻。”丙子胡乱后，崔鸣吉获得了仁祖的信任，于崇德二年（1637年）四月拜相，被任命为右议政，后移拜左议政，次年九月擢为领议政。其间曾多次出使沈阳，负责对清交涉。当时清朝要求朝鲜出兵协助攻打明朝，崔鸣吉对此坚决反对，认为“助兵之请，决不可从”，经过他与清朝的反复交涉与争论，终于使征兵一事暂时作罢，同时又在沈阳赎回780多名朝鲜人回到祖国。以上事例说明崔鸣吉并非亲清派，也为维护朝鲜的利益尽力周旋。而其“送僧独步”、“潜通明朝”也为其后来羁押清朝埋下祸根。

崇德五年（1640年）三月，崔鸣吉因事被罢免了领相之职，退居衿川村舍。崇德七年（1642年）八月再度被起用为领议政。不久之后，其密通明朝的事实就东窗事发了。当时清军在松锦大战中战胜明军，俘明军主帅洪承畴，洪承畴投诚满清，并将包括朝鲜送僧潜通明朝等情报全盘招供。于是清朝于这年十月诘责朝鲜私通明朝之事，崔鸣吉作为事件的主要当事人，随即被清朝押往盛京（今沈阳）拘禁，并遭到清人审讯。崔鸣吉在沈阳期间，先被监禁于北馆，次年四月移至南馆，待遇稍好，顺治元年（1644年）由于昭显世子随清军入关，故移居沈阳世子馆，顺治二年（1645年）春回国。当时“鸣吉凡事皆自担当，清人亟称其胆大”。在羁押沈阳期间，崔鸣吉与他的死对头、同样被押赴清朝的金尚宪住在一起，他们二人酬唱诗歌，互相表达了对丙子胡乱时对方言行的理解。比如他们在一组歌咏中国历史人物的诗歌中，崔鸣吉以《廉蔺》为题目赋诗：“完璧微功何足称，负荆高义是难能。丈夫心事如春水，肯许中间着点冰。”金尚宪唱和道：“廉蔺遗风古史称，一时功伐各争能。后私先国差堪许，那似初心玉映冰。”崔鸣吉《鲁连》：“玉貌邯郸困战尘，空言争救帝强秦。至今东海连天碧，清节犹能起后人。”金尚宪《次韵》：“月晕孤城昼暗尘，邯郸朝暮且降秦。当时不有先生议，羞杀千秋万古人。”虽为咏史，却是影射朝鲜现实，金尚宪以负荆请罪的廉颇自况，而崔鸣吉则称赞金尚宪为义不帝秦的鲁连。可见当时主和和斥和两派领袖已在沈阳达成了谅解。此外，在被拘沈阳的3年时间中，崔鸣吉还以大量笔墨歌咏汉朝的苏武，这在他当时留下的诗篇中比比皆是。在被囚北馆时，写道：“黄霸尚书良独苦，苏卿汉节且相依。”移居南馆时，则有“苏卿汉节身全老，蔡女胡茄恨独长”之句，移居世子馆时，又赋诗“羁滞西河岁月频，看羊苏武是前身”，这些诗句也是说是崔鸣吉被拘沈阳时内心的真实写照。

顺治二年（1645年）二月，清朝将入质的昭显世子及崔鸣吉、金尚宪等公卿送还朝鲜。崔鸣吉归国后以完城府院君的身份参与朝政，两年后（1647年）五月十七日病卒，享年六十二岁，谥号“文忠”。

崔鸣吉去世后，朝鲜史家对他的盖棺定论是：“ 鸣吉为人机警多权数，自负其才，尝有担当世务之志，而光海时摈不用。及反正，协赞大计，鸣吉之功居多，遂录靖社元勋，不数年超至卿相，而力主追崇（指追尊仁祖之父定远大院君为朝鲜元宗）、乞和之论，为清议所弃。山城之变，胁送斥和之臣，以逞私憾。还都之后，引用匪人，倾轧士类，人皆以小人目之。然凡有缓急，直前不避，临事剖析，人无能及，亦可谓救时之相也。既卒，上临朝叹曰：u2018崔相多才而尽心国事，不幸至斯，诚可惜也！u2019”

从这段“卒记”可知，朝鲜清流士大夫在当时是很看不起崔鸣吉的，将其视为“小人”，而他最大的“污点”则是主和，实际上在丙子胡乱时就不断有人上疏要求以误国之罪处斩崔鸣吉。另一方面，也充分肯定了崔鸣吉的才能。不过从历史来考察，崔鸣吉审时度势，力排众议，务实主和，成为恢复和平与延续国运的关键人物，这点是不容忽视的，正如时人所论：“（崔迟川）丙、丁主和，世人多攻之，而但为清阴（斥和派领袖金尚宪的号）则易，为迟川则难；清阴则举世当有多人，迟川则只一人而已。”也正是因为这个原因，后世的朝鲜士大夫和史家普遍对崔鸣吉持宽容态度。比如这从一百多年后朝鲜正祖与承旨郑民始的对话可以看出：“上曰：u2018故相（指崔鸣吉）之丙子札，实出于断断血忱。非故相，谁敢岐异于清议之际乎？u2019民始曰：u2018其时若无此人，国家岂有今日乎？u2019”即肯定了崔鸣吉“存宗社”之功。朝鲜近代文学家金泽荣则认为：“……使朝鲜有李舜臣、权栗诸人，何忧御之之无策？呜呼！仁祖之世，上距李、权之时不过数十年，而人物衰堕，犹若天壤，无一人能免其君于臣仆之辱者。若崔鸣吉者，虽不污至于秦桧卖国之为，而其视前人，岂不颡有疵也哉！”他虽然对崔鸣吉主和表示理解，但认为他比起李舜臣等前人还是有瑕疵的。

崔鸣吉书法很不错，工于董其昌体。他还独修阳明学（心学），与其友张维志同道合。不过据说晚年又放弃了阳明学。不管怎样，崔鸣吉可以说是朝鲜阳明学的拓荒者。

崔鸣吉遗著有《迟川集》19卷和《迟川奏札》2册。