楼毅起初在朝廷和地方历任官职，后逐渐升任殿中尚书、 散骑常侍，赐封爵位为常山公，加任 安南将军。升任尚书右仆射。因捉拿谋反之人梁众保的功劳，加任侍中，原官职如故。后按例降为常山侯。出任 使持节、镇东将军、定州刺史。

当时太极殿落成，将要举行落成典礼，召集群臣，而天下大雪，以致无法举行祭献。孝文帝 元宏说： “我营建正殿，刚刚完成，将要召集百官，行落成大礼。然而浓云集结，纷飞的雪花骤然降落，大概是由于人间浅陋不明事理，未能报答天意。这样缺乏德行的征兆，责任何在？你们应当陈述自己的看法，借以匡正过错。”楼毅跪拜叩头对答说： “雪霜风雨，是自然界的正常现象；夏降小雨，冬落冰粒，是四季通常的变化。现在隆冬下雪，本来就是应该下雪的时候。而且《 礼记》说u2018雨水浸湿服饰，导致仪容不整，就停止举行礼仪u2019，表明礼仪自古就有类似的情况，不足为怪。”孝文帝说：“过去 刘秀将要渡河，呼沱河为他冰封。只是我德行不如古人，不能上感天意的缘故。”

后来楼毅改任都督凉河二州、鄯善镇诸军事，凉州刺史。孝文帝南征，楼毅上表劝谏说：“听说皇上亲率六军，讨伐荆扬地区的罪人，抚慰进南的百姓，统一瓯越地区。不过按照臣下的浅陋之见，私下认为不妥。为何这么说呢？因为迁徙京都，百姓改变生业，公私事业都只是刚刚开始，生活没有着落。加上往年歉收，百姓大多饱受饥荒，处在这种反覆不定的时候，离心之情容易产生。时光悠长，应当顺应时势积蓄力量等待时机，希望皇上压抑盛怒，以待后日。”孝文帝诏令说： “时机不会自己到来，在于人因势利导。今年的形势，很不同于往年。拘泥保守的倡议，自然可以停止。阳九旱灾之年利于渡河，哪里是你所知道的。”

太和二十一年（497年），楼毅去世。孝文帝赐给钱二十万，布二百匹。

《魏书·卷三十·列传第十八》

父亲：楼安文，北魏名将 楼伏连兄长之孙，封霸城男，官至虎威将军、三郎幢将。死后因其子楼毅功勋，追赠安东将军、冀州刺史、阳平公，谥号定。