672年的壬申之乱爆发时，高市皇子在近江大津京，得知父亲大海人皇子举兵的消息后，逃出大津京与大海人皇子汇合。虽然年轻，但智勇双全，被委任美浓国不破郡的军事全权，协助其父天武天皇平定壬申之乱有功，因此甚得其父信任，唯其母出身不高，因此跟天皇之位无缘。679年参加了天武天皇定下的吉野盟约，起誓兄弟间齐心协力。其后高市皇子常与其他皇子一起被派往吊问。686年持统天皇即位后，高市皇子出任太政大臣，是除持统天皇、皇太子草壁皇子之外，皇族、臣下中的地位最高者。

　　壬申之乱爆发时，大海人皇子别居于吉野宫，高市皇子在近江大津京。6月24日，大海人皇子发起行动时，派大分惠尺为使者，通知高市皇子和大津皇子，命令他们到伊势会合。

　　高市皇子和大津皇子分别行动。高市皇子通过鹿深于6月25日到达积殖山口追上大海人皇子。鹿深是近江国甲贺郡，积殖是伊贺国的阿拜郡的柘植。此时的随从有民大火、赤染德足、大藏广隅、坂上国麻吕、古市黑麻吕、竹田大德、胆香瓦安倍等人。高市皇子就这样加入了大海人皇子一行。大津皇子迟一些到达铃鹿关，平安汇合。

　　6月26日，在伊势的朝明郡的郡衙之前，一行人遇见村国男依。村国男依报告美浓军3000人已经把守在不破道。大海人皇子抵达郡衙后，委任高市皇子监督不破郡的军事，向东海道和东山道派遣使者进行战争动员。

　　6月27日，高市皇子从不破向位于桑名郡衙的大海人皇子派遣使者谏言：“御所离军太远，指挥不便，请移至近处”。因此，大海人皇子移至野上。这一日，高市设伏，捕获大友皇子派来的使者书药和忍坂大麻吕，使大友皇子一方无法进行军事动员。高市皇子从和暂到野上出迎大海人皇子，报告了敌人使者的事。

　　《释日本纪》引用调淡海和安斗智德的日记中的记载，此时大海人皇子向来自大唐的移民们询问：“你们的国家战争很多，一定知道好的战术吧？”有一人进言：“在大唐会先派斥候观察地形和探听消息，有时出军夜袭，有时出军昼击，但不知道深入的战术。”

　　大海人皇子对高市皇子说：“在近江朝，有左右大臣和有智谋的群臣一起商议决策。现在我却没有可以一起谋划的人，只有年少的儿子们，怎么办啊？！”高市皇子卷起袖子，露出手臂，紧握住剑回答：“近江的群臣虽然多，但怎么可以违背您呢？您即使只有这里的臣高市一个，依靠神灵，受您之命，率领诸将征讨之。这又怎么能防备得了呢？”大海人皇子握住高市皇子的手，抚其背，勉励道：“要谨慎，不要懈怠”，赐予鞍马，委任军事全权。

　　高市皇子回到和暂，大海人皇子在野上建造行宫。和暂是和暂原，后世称为关原盆地。不破关是其西方的入口，野上在其东端。据说来自各地的大海人皇子方的军队在和暂集结，由高市皇子掌握。

　　日期不明，大概在6月底或7月初，敌方的小部队冲至玉仓部邑，被出云狛击退。

　　7月2日，大友皇子还在进行军兵动员的期间，抢得机先的大海人皇子集结了东国的大部分兵力下达了总攻击令。大海人皇子将数万军队兵分两路，一路从伊势向倭（大和）增援大伴吹负军，另一方从不破出兵直逼近江。此后的战斗里，不见高市皇子的名字。高市皇子可能随向近江进攻军一起进军，但实际指挥委任给了诸将；或者可能在和暂继续接收从远方来的军队。

　　大和方面军与大伴吹负等军会师后，在南大和的箸陵之战中击破大友方。在击破大友军之后，7月22日进军至大友军的最后一道防线濑田川。当天大友皇子（弘文天皇）亲自出阵，两军隔着濑田川进行了最后的决战。终于，濑田川被夺取的大友军总崩，大友皇子仅以身免。

　　7月23日，大友皇子在山崎自杀，壬申之乱以大海人皇子取得压倒性的胜利而告终。8月25日，大海人皇子命令高市皇子处罚近江的群臣。

　　壬申之乱结束后，除了高市皇子外，其他皇子们仍然年幼（最年长的忍壁皇子也才10岁左右），在天武天皇的皇亲政治之下，高市皇子占有重要的地位。

　　679年（天武天皇8年）5月6日，天武天皇、皇后（后来的持统天皇）、草壁皇子、大津皇子、高市皇子、川岛皇子、忍壁皇子、志贵皇子等在吉野宫起誓互相帮助（吉野盟约）。5月10日，六皇子在大殿前朝拜天皇。这是因为天武天皇怕自己去世后又发生像壬申之乱那样的皇位继承战争。

　　这时起，高市皇子在天武天皇的皇子之中处于第3的地位（次于母亲是皇女的草壁皇子、大津皇子。高市皇子如果按母亲的身分在10人序列中排第8）。另外在这时，天武天皇的皇子们经常被派往探病或是吊问。680年（天武天皇9年）5月20日，飞鸟寺僧弘聪去世时，高市皇子和大津皇子一起前往吊问。同年7月25日，舍人王病重时，高市皇子被派往慰问。第二日舍人王去世后，高市皇子和川岛皇子被派往吊问。681年（天武天皇10年）11月17日，僧惠妙去世，3皇子被派往吊问，高市皇子也可能是其中之一。684年（天武天皇11年）7月9日，草壁皇子和高市皇子派往慰问生病的膳摩漏。

　　685年（天武天皇14年）1月21日，冠位48阶制定之时，高市皇子被授予净广贰之位。在天武天皇的皇子之中，仅于草壁皇子、大津皇子，居于第3。

　　686年（朱鸟元年）8月13日，高市皇子和草壁皇子、大津皇子一起被加封400户。

　　天武天皇去世后，仅次于皇太子、拥有皇位继承资格的大津皇子以谋反之罪被处于死刑。之后，皇太子草壁皇子也在689年（持统天皇3年）4月13日去世。因此已经执政的鸬野赞良皇女（天武天皇的皇后）于690年（持统天皇4年）1月1日即天皇位，成为持统天皇。这一年7月5日，进行了全面的人事变动，高市皇子被任命为太政大臣。从此直到高市皇子去世为止，高市皇子都是作为皇族和臣下的首席，支撑着持统朝廷。

　　690年（持统天皇4年）10月29日，高市皇子带领众多官员到藤原宫的预定地址视察。

　　691年（持统天皇5年）1月13日，高市皇子被加封2000户，加上之前的已达3000户。除了朱鸟元年加封400户之外还有600户，不明确是什么时候加封的。692年（持统天皇6年）1月4日，高市皇子被加封2000户，加上之前的达到5000户。

　　693年（持统天皇7年）1月2日，高市皇子的官位升至净广壹。

　　696年（持统天皇10年）7月10日，高市皇子去世。

　　父：天武天皇

　　母：胸形尼子娘

　　妃及堂妹：御名部皇女（天智天皇之女，元明天皇的同母姐）。

　　妃及异母妹：但马皇女

　　子：长屋王（御名部皇女之子）

　　子：铃鹿王（但马皇女之子）

　　女：河内女王（但马皇女之女）

　　女：山形女王（但马皇女之女）