保罗四世登位后，即将枢机主教人数增加到40名，15世纪以前一直没超过30人。卡法拉重用自己的侄子，偏听他们的计谋。他十分欣赏吉斯莱乌里，在登上教皇法座后连连委以重任，吉斯莱乌里以对付异端分子手段毒辣而著称。1566年当了教皇，称号庇护五世。

1552年，神圣罗马帝国皇帝查理五世准备退位，由他弟弟斐迪南一世继承帝国。保罗四世以此事事先未经前代教皇允许，拒绝承认，继续与哈布斯堡王朝保持敌对关系。1555年，保罗四世同法兰西结成同盟，准备把西班牙军队赶出那不勒斯。于是和西班牙国王腓力二世开战。1557年西班牙军队在法兰西境内的圣康坦获胜，阿尔瓦公爵的军队逼近罗马，迫使保罗四世同西班牙议和。

1555年9月25日，神圣罗马帝国颁布《奥格斯堡合约》，这是德意志新旧教诸侯暂时妥协的产物。和约表示容许德意志境内基督教新教路德宗与天主教共存，各帮诸侯不得因宗教原因互相战争。根据教随国定的原则，各邦诸侯可自己选择信奉天主教或者路德新教，路德新教在德国取得合法地位，其他新教任然非法。1552年前没收的天主教财产不再发还，和约进一步扩大了诸侯的势力，加深了德国的分裂。也损害了天主教在德国的利益，保罗四世决定加以决绝。

在英格兰，许多天主教隐修院地产已经被变卖，保罗四世坚持必须一律归还，还宣布伊丽莎白一世继承英格兰王位应向教皇提请允许，但英格兰没有听从他的意见。1558年伊丽莎白即位，1559年实现宗教和解，把玛丽女王所废止的一切有关宗教改革问题的赦令予以终止。重新颁布《至尊法案》，重申国王是教会的首脑，一切教职人员必须宣誓效忠女王。女王还命令编订《39条信纲》，并与1571年在国会通过，成为国教会信纲。这个文件实质上是为政治需要而编的政治文件，在以后的英国社会政治生活中发挥巨大的作用。

他特别讨厌米开朗琪罗在西斯廷教堂里绘制的大量人像，于是命人给画上的人物都添上衣服，这毁了不少艺术珍品。完成这项任务的画家丹尼尔·达·伏尔特拉从此便落得个"画裤子的"的外号。保罗四世执掌教廷期间，宗教迫害恐怖事件和暴力不断发生。当时天主教内有人怀疑宗教改革运动在一定程度上是犹太人鼓动起来的，保罗四世附和这种观点，教皇以犹太人当年杀害了耶稣为旗号，采取前所未见的凶狠手段对犹太人进行残害。他把罗马的犹太人赶进犹太区，命令他们把自己的财产以极低的价格转让给天主教徒，他的做法比纳粹早了400多年。他还让犹太人戴上区别身份用的黄帽子，规定他们不能和天主教徒结婚，也不得为天主教徒行医看病。犹太教堂遭到拆毁，犹太教的经文被烧成了灰烬。

1557年，保罗四世将查禁书刊主教列入教廷组织，还于1559年亲怀着保持正统的强烈愿望制订了《禁书索引》，禁止阅读61个出版商的全部书籍。其中包括1555年被保罗四世判为异端的人文主义泰斗，保罗四世的朋友德西德里乌斯·伊拉斯谟的著作。这是思想钳制史上的一座里程碑，其余威一直延续到20世纪。从薄伽丘到哥白尼等一系列人物全都被及时地请进了后来不断增加的黑名单，此外一切不是用拉丁文写的《圣经》也都被打入了地狱。保罗四世死后，下一任教皇庇护四世出版了禁书目录。