在位期间，尽力抬高本家族的地位，使他们在教会出处理大政方针和日常事务时发挥重大影响。

尼古拉三世对教会事务和政治事务方面的种种问题都抱有比较现实的态度。起初方剂各会内部在如何解释教士安贫问题上发生争持，分裂成置产派和灵修派，有些主张修会应随时代进展而改变会规，不要在乞食，也有主张严守原定会规，双方各执己见，互相指责。1279年尼古拉三世发布谕令，促使纠纷暂时缓和。

尼古拉三世继续奉行教皇 格列高利十世遏制西西里国王安茹的 查理一世的政策，免去了查理的托斯坎尼主教和罗马元老院议员的职务。经尼古拉三世积极活动，促使德意志国王 哈布斯堡王朝的 鲁道夫一世承认罗马尼阿省属于教廷所有，以后该省并入 教皇国。

尼古拉三世也承认枢机主教不仅是宗教领袖，还都各自代表一种政治势力。1279年 阿维尼翁宗教会议通令，任何政府官员如逮住神职人员，拒不引渡给宗教法庭，教会即将该官员革除教籍。教会法庭尽力扩展权利，以致政府法庭只能审理少数民事案件。尼古拉三世在位时，对罗马梵蒂冈教皇宫的建设十分重视，今日所见教皇宫中许多建筑都始建于此时。死后 马丁四世即位。

尼古拉三世力求在德意志鲁道夫和西西里安茹的查理间保持均势。查理一世进犯意大利，得到 佛罗伦萨当权派的支持。1279年，尼古拉三世派遣侄儿枢机主教马勒布兰卡到佛罗伦萨进行活动，造成佛罗伦萨政府改组，抑制亲查理的势力的发展。在尼古拉三世的努力撮合下，1280年德意志和法兰西签订一项条约，哈布斯堡王朝宣布和安茹王朝争夺西西里的斗争结束。