原为桑斯和卢昂的大主教，1338年升为枢机主教，四年后在 阿维尼翁登上教皇之位。1344年派遣十字军海军出征，攻取 伊兹密尔，结束了 奥斯曼帝国的劫掠行径。他还在意大利罗马涅地区恢复教宗的权威，解决当地几家豪门贵族的纷争。

后来那不勒斯女王 乔万娜一世因被怀疑谋杀亲夫安德烈，安德烈的弟弟匈牙利国王 拉约什一世于1347年率军讨伐乔万娜一世，次年占领 那不勒斯，乔万娜逃亡阿维尼翁，请求克雷芒六世的保护，因为阿维尼翁所在地普罗斯旺是乔万娜世袭领地，克雷芒宣布女王无罪，女王就把阿维尼翁售给克雷芒以表示感谢。自此阿维尼翁成为七代教皇的都城。

克雷芒六世反对方济会这种苦行的属灵派，他大修教廷宫殿，奖励学术与艺术。

克雷芒六世支持德意志的 查理四世，因为他在巴黎时就是他的学生，当了王储后促使布拉格主教区升为大主教区。

圣年大赦，原规定是百年一次，1300年卜尼法斯八世的教皇圣年大赦，得到意想不到的钱财，克雷芒六世在1350年就举行了一次，后来还被缩短为33年一次， 西克斯图斯四世在1475年改为25年一次。圣年成为教廷敛财的新花招 。

1348年到1350年，欧洲黑死病流行，波及阿维尼翁，克雷芒手下的四分之一的人员遇难，人民普遍认为灾祸是犹太人带来的，酝酿着强烈的反犹太情绪，但克雷芒依旧欢迎犹太人的到阿维尼翁来。

去世后继任者为 英诺森六世。