久幸的命运与经久紧密相连。经久花了二十年的时间，压服 出云国内的三泽、三刀屋、赤穴等豪族，开始向邻近诸国扩张。在此过程中，久幸表现出冷静沉着、思虑周全的一面，成为兄长称霸军事政治的重要助手，并在关键时刻协助经久渡过难关。永正十五年夏，伯耆尾高城主行松与羽衣石城主南条丰后守宗胜向尼子家举起叛旗，久幸率五千大军攻入伯耆。在尼子军围困羽衣石城期间， 出云国内的磨石城主樱井宗的发动叛乱，经久嫡子政久在平乱时中流矢而死，久幸随即率军由伯耆驰还。受丧子事件打击的经久一度消沉，甚至决定要把 家督之位让与久幸，然而久幸拒绝了经久的好意并力主以政久之子诠久为继，同时还谏言经久振作起来，最终是久幸的力撑使得经久再次发奋，于大永元年（1521）制压阴阳十一国，迎来了尼子家的极盛期。大永四年五月，久幸随经久再度率万人大军攻入伯耆，行松入道之尾高城、小鸭扫部助之岩仓城、山田重直之北条堤城、山名久氏之泊河口城、山名澄之之仓吉打吹城、南条宗胜之羽衣石城皆在一月之内落入尼子之手，史称“大永五月之崩”。

天文元年（1532），经久四男盐治兴久因领地问题不满，进而起兵作乱，历时三年，最终以兴久切腹告终。此时让 尼子经久再次受到打击，心灰意冷之下经久遂将尼子此后的军事行动交由 嫡孙诠久负责。天文六年，经久八十岁，诠久二十三岁，不久前诠久在备中、美作取得不错的战绩，使得经久渐感安心，终于决定将 家督之位让 于诠久。此时久幸却谏言道：“诠久还有待成长，传位之事不妨再待一时”。然而老病交加的经久此时已不堪其重，诠久遂成为尼子家督，并拜受将军 足利义晴一直，改称 尼子晴久。血气正盛的晴久，在受任当年便进军石见，夺得大内方的 石见银山，随后进入 播磨，击破播磨守护赤松政村，次年再度攻入播磨，放逐赤松政村，攻落别所就治的三木城，可唯称雄一时。此期间 毛利元就倒向大内，尼子军在安艺、备后方向陷入苦战。

天文八年，晴久由 播磨返回 出云，十一月一日，招开决定来年计划的“备定谈合”，在评定上晴久提出讨伐 毛利元就，迫于其压力，诸将皆不敢反对，大势上倾向于出征安艺，这时只有久幸一人提出了反对意见：“元就所为固然令人生怒，但仓促之下能成何事？若此时出手过急以致有失，将使我们威名受损；反之，现在不攻安艺，而进占石见诸城，然后东西夹击，元就就在我们掌中了---”。此时病入膏肓的 尼子经久也在病床上说道：“我归去之日已近，下野守思虑周全，其所言之事应纳之。”然而晴久此时执意于一蹴而就的完成扩张，当场喝道：“臆病野洲”（神经兵野洲），斥退了尼子久幸。久幸此时将近七十岁，作为尼子家的元老，辈份是晴久的叔祖，其地位仅次于经久、晴久、与国久一支。

天文九年名僧自尊上人云游到出云，为重修宝严寺募捐，将尼子一族与家臣、国人的布施编成了一本《自尊上人江御奉加目录》，藏于 琵琶湖上 竹生岛的宝严寺之中，其内详记有尼子家知行分配、家臣序列、领地石高情况，具体内容列于传后。其中的御家老众位于家臣金字塔的最顶端，是 尼子氏支配体系中的核心，一般又谱代直臣担任，同时为诸奉行之役职，具有想当的重要性，所任者也是一直从属于尼子、世代有固定领地居城的豪族。久幸所在的御一门众，则相当于是分家的一门众，虽无御家老众那样的实际职权，但在地位上与之并列，而久幸的地位，又是这些分家一门众中最特殊的，因为此目录在记有尼子家知行分配外，还记有尼子家一门的顺序排列，大致是：“国久、诚久、久幸、久丰、清久、诠幸、久尊。”其中国久诚久分别是经久的亲子亲孙，除此外便是久幸，而久幸之子诠幸还排在第六，这是一个按亲疏贵重的排序，由此也能见到久幸的地位之尊，同时久幸又是独立分得知行的分家之首，以这样的身份，忠心耿耿，反倒遭致晴久的污辱，而此后，久幸还被周围的人嘲笑的称作“野州比丘尼”、“尼子比丘尼”，其心中的苦闷可想而知。而另一方面，晴久对地位尊崇的叔祖加重臣这样污辱，此事也便昭示了尼子家将骤然转衰吧。

天文九年（1540）， 尼子晴久正式发动安艺侵攻。六月下旬，尼子国久的新宫党三千骑作为先遣队，前去试探性进攻。三三千骑由备后口南下，经三吉隆亮的三次城、 志和 八幡山城企图打通 吉田郡山城之路，然却在甲立城遭到穴户一族的抵抗，最终败还。八月，盛怒之下的晴久亲自挂帅，动员新宫党一门、久幸以及 出云、石见、伯耆、美作、因幡、备中诸国，总兵力达到三万余。出征之前，久幸前往经久之处告别，其时言道：“兄长之病不见转好，而我已有战死于安艺的觉悟，今宵对面应是最后一别，我们两个老兵此生无悔于所作所为，但恐兄长所筑之功业要毁晴久公一代了！”经久此时已失去话语能力，惟颔首以应，久幸遂含泪而别。

八月十日，尼子军由富田城出发，由于先前在备后路受阻，此次便是从 饭石郡赤穴沿石见路前进，于邑智郡都贺渡过江川，经口羽进入安艺，九月四日，在 多治比的风越 山布下本阵。其间久幸又数度谏止，然而晴久始终不为所动。闻知尼子来袭，元就将民众移往城内。相对于尼子的三万大军二言，毛利方时有精兵二千四百人，加上领民合计大约为八千人。九月六日，尼子军放火烧毁町屋并将 郡山城包围。十二日，两军于大田口激战，尼子方本城信浓守、高桥元纲在鑶分遭到毛利埋伏军突袭战死。二十三日，尼子军将本阵由要害风越山移往青光山·三冢山一线，然而此事被毛利得知，随即元就便派出间谍烧掉了险要的风越山本营。此后，前来救援毛利的大内军已经集结到了 严岛，得报的尼子军加紧了 郡山城攻略。

二十六日，尼子方侍大将汤原宗纲率一千五百人进出于坂·丰岛一线，袭击作为毛利军预备队的小早川兴景，与小早川兴景及大内军先锋杉元相遭遇，其间 郡山城方粟屋元良出城挟击，尼子军败走，而宗纲本人于败走时乘马误入水田以致进退失据，最后剖腹自杀，留下了腹切岩石碑。

随着大内主力的到来，渐感急迫的晴久以尼子诚久为先锋，于十月十一日，对 郡山城发动总攻击。一直笼城的 毛利元就出乎意料的出城迎战，毛利方以赤川元助、儿玉就方四百人渡过多治比川，元就本队随后而上，两军在土取桥正面冲突，相乱激战之时，三日方向的渡边通、国司元相五百人、十日方向的 桂元澄、栗屋元真二百人作为伏兵由左右两面突出，疲惫的尼子军抵挡不住，向本阵青山败走，毛利军乘势追击，为保护晴久，经久的直臣三泽为幸当场战死。

此后在一些小规模的冲突中战争又陷入胶着。十一月二十六日， 陶隆房率一万大内军从周防山口出发，在 严岛神社祈愿后到达了 吉田郡山城。大内家旗帜飘扬，军鼓的声音惊天动地。守城方士气高涨而尼子军开始发生动摇。在寒风中两军僵持着，等待决战时机的到来。

次年（天文十年）正月三日，两军又开始剧烈冲突，大内、毛利军烧毁尼子诸将的军营造成了一定混乱，延至十三日， 毛利元就以三千骑对长尾的尼子阵发动急袭，一气突破高尾丰前守久友、黑正甚兵卫两阵，高尾丰前守久友当场战死，黑正甚兵卫久澄全军覆没。在猛将吉川兴经的奋战之下，尼子军不至于全军崩溃，两军交战到了日落，此时在毛利方积极的调动下，尼子军被完全牵制住。乘此机会 陶隆房率大内军从背后突击了尼子的本阵，导致尼子军完全崩溃。随后，大内军目标直指晴久本人，此时出现了最状烈的一幕：

“那被笑作臆病野州、比丘尼野州的尼子比丘尼，现在将成为晴久公的替身，准备埋骨在吉田，曾经嘲笑过我的诸位，希望你们因为看到臆病野州壮烈的死，而奋起努力吧！”——《阴德太平记》

久幸当时头戴绯縅之盔，身着赤钵腹卷，高喊着突入敌阵，其下五百骑也相随而上。他的奋勇逆击使得 陶晴贤的攻势为之一滞，《郡山笼城日记》：“一月十三日，陶势与尼子势战 于三冢山之阵，陶家臣深野（房重）、宫川以下十余人与尼子久幸战死。”在这七十岁的老人叱咤奋激的鼓舞下，手下的五百人也奋起死战，使大内方产生四百七十人的巨大伤亡，由于他们的冒死掩护， 尼子晴久得以顺利撤走，随后毛利军从另一个方向攻入，此时久幸战斗到了生命的尽头：眼见大内的窘势，毛利麾下武将中原善左卫门遂张弓放出一箭，正中久幸的眉心使其落马，随后敌军一涌而上，斩取了他的首级。

当晚，侥幸生还的 尼子晴久招集众臣合议，久幸之死给他和尼子全军都造成了巨大打击，使得本来就不高的士气更加的低落，最终，晴久发出撤退的命令。此时雪已降下，翻越中国山地成了尼子面前的一道难题，在长时间艰难行军与大量士兵冻死之后，晴久一干人好不容易才回到 月山富田城，想必之前他们也是考虑到了归路艰难，才将久幸的遗体葬于 郡山城下吉田町的 西浦，后来又将其墓石移往月山之麓的城安寺。久幸法号“兴国院殿无尘全可大居士”。受郡山之战的失败与久幸之死的双重打击，当年十月，一代枭雄 尼子经久也撒守西归，两个老兄弟终相逢于黄泉。

经久曾有“久幸之军配深得我意”之言，可见除了冷静沉着、思虑周全之外，久幸的军事才能也很突出，所有这些特质，使他得到家中上下的敬仰，山中鹿之助幸盛名字中的“幸”便是得自久幸一字。也许比之后来的武田典厩信繁而言，尼子久幸的名气差了很多，然而二人在各自家中的地位却是何其相似，战死的经过又是何其相同，或许可以说这便是贤者二弟的宿命吧。久幸之死，给尼子家造成了不可挽回的损失，对于晴久来说，应是相当悔恨的，故在此后一段时期内委靡不振，同时对于久幸的遗子经贞也照顾有加，特别是在后来经贞与尼子国久因所领问题对立时维护了经贞，此事也是晴久后来讨伐新宫党的原因之一。然而从另一个角度来说，新宫党事件与久幸之死也有关——晴久本来就短虑，而国久父子又脾气暴躁，当久幸在世时，作为长辈在两方之间起到了很好的缓冲作用，但在久幸战死之后，这种矛盾就很快暴露出来，加上毛利的反间，遂演变成为导致整个尼子家崩塌的事件，所以如果把久幸比做尼子的中流砥柱，一点也不过分，而相对名声更大的国久与新宫党，只能称作爪牙。

如果尼子久幸还活着的话， 毛利元就还没办法在这么快地开始蚕食尼子的领地，尼子也不会倾覆得这么快；但是历史不能假设，如我们今天所看到的，经久，久幸的双双逝去既是宣告坎坷的后尼子时代（晴久，义久，胜久）的到来，也标志着尼子家开始走向衰落。

永禄九年（1566），月山富田城落城，久幸之子经贞前往尼子的故国近江，终于 安土城下，经贞之 子义陆后改姓三上氏，仕于毛利之下的五龙城主穴户隆家，在天正二年（1574）对三村家亲的作战中立下战功，此系遂以三上家之名传于后世。