十六岁，作《申情赋》近万言，凡读过这篇赋的人莫不惊奇。

明正德十四年（1519），乡试中举。嘉靖二年（1523）进士，授工部营缮司主事，历任吏部稽勋清吏司主事、员外郎、郎中。因论事颇与时忤，遂称病归乡。归乡三年后，起仍前官。

出任山西左参政，审明冤案十二件，儒生栗应宏（山西长子人，字道甫，嘉靖举人。屡试不第，乃隐于太行山，耕读以终，有《太行集》。）记录其事，人称为神。

调任湖广按察使，在湖北任职五月而政平，夏大水乃祷于山川诸神，归而病，病才九月卒，年三十七岁而终，归葬祥符郑门。

高叔嗣初任代州（今山西代县）守，有诸生江槔与邻人争宅址。将哄，阴刃族人江孜等，匿二尸图诬邻人。邻人知，不敢哄，全畀以宅，江槔埋尸室中。数年，江槔的哥哥、千户江楫枉杀其妻，江槔唆使妻家诉讼江楫，并诬陷江楫杀死江孜，江楫拷打至死，无后，由弟江槃袭任江楫的职务。

诉讼上监司台，付高叔嗣再审。高叔嗣问江槔以江孜等尸所在，江槔对曰：“江楫杀江孜，埋尸其室，不知所在。”曰：“江楫何事杀江孜？”槔愕然，对曰：“为江槔争宅址。”曰：“尔与同宅居乎？”对曰：“异居。”曰：“为尔争宅址，杀人埋尸己室，有斯理乎？”问吏曰：“搜尸江槔室否？”对曰：“未也。”乃命搜江槔室，掘地得二尸于江槔居所，刃迹宛然，江槔服罪。州人曰：“十年冤狱，一旦得雪。”

代州豪强吴世杰诬陷族人吴世江奸盗，拷掠死二十余命，吴世江更数冬不死。高叔嗣覆狱牍，问曰：“盗赃只有区区布裙一，谷数斛。而吴世江有田若庐，富而行劫，何也。”吴世杰曰：“贼贪恋女色。”即呼奸妇问之曰：“盗奸若何？”对曰：“奸也。”“何时？”曰：“夜。”曰：“夜奸何得识贼名？”对曰：“吴世杰教我贼名。”吴世杰遂伏诬杀人罪。

少时，受同县人、明朝前七子领袖李梦阳的赏识。在吏部任职的时候，与马理、王道同署，以文艺相磨切。其为诗，清新婉约，虽为李梦阳所知，不宗其说。

陈束为其《苏门集》作序，谓“有应物之冲澹，兼曲江之沈雄，体王、孟之清适，具高、岑之悲壮。”

王世贞则曰：“子业诗，如高山鼓琴，沈思忽往，木叶尽脱，石气自青；又如卫洗马言愁，憔瘁婉笃，令人心折。”而蔡汝楠至推为本朝第一云。

沈德潜评其诗“冲淡得韦苏州体”（《明诗别裁》）”

王世懋评云：“诗有必不能废者，……我明其徐昌豰、高子业乎？二君诗大不同，而皆巧于用短。徐能以高韵胜，有蝉蜕轩举之风；高能以深情胜，有秋闺愁妇之态。更千百年，李、何尚有废兴，二君必无绝响。”（《艺圃撷余》）

高叔嗣的诗歌较少描写外界客观事物，偏重于抒发主观情思,即使有一些景物描写，也是为了渲染、烘托他的感情活动。诗歌的主要内容是为自己高材遭忌、身羸多病、客居他乡和友朋贬谪而嗟叹悲歌。他20岁后写的《被言后作》就有“守官郎署”、“若临高坠”的伤心之辞，以后的作品中更是多有“憔悴宛笃，令人心折”，“我生岂断梗，逐处任飘沦”一类凄凉之语。他也常常以己度人，对一些朋友被贬谪深表同情，叹息“怜君方迁戍”、“已矣复谁陈”（《送别永之》）等。

高叔嗣诗歌写得淡雅清旷。他年轻时虽受知于李梦阳，但他却并不效学李梦阳诗风。蔡汝楠称其诗为“本朝第一”，显然是过誉。不过他的诗曾受到当时的广泛注意，所表达的情绪及表达的方式，在封建时代也都具有一定的代表性。

高祖：高义，明洪武初年，迁居祥符。

曾祖：高清

祖：高谨

父：高珣

兄：高仲嗣，明嘉靖五年（1526）进士，官至知府，有才名

兄：高伯嗣

妻：袁氏，累封淑人。

【送别袁永之】

怜君方迁戍，况我婴愁疾。

一别若流云，相从竟何日。

生平托交游，弱冠弄篇帙。

书愿藏名山，功期铭石室。

安知事不就，跌宕情如一。

已矣复谁陈，今亦反蓬荜。

【秋夜直省中】鹊绕瞻阶树，鸡栖入省台。

蒙烟仙署合，悬月琐闱开。

伏枕南天远，听笳北地哀。

潘生应发变，司马倍肠回。

为木同先伐，积薪异后来。

无言秋夜永，申旦自徘徊。

【再调考功作】

引疾三上书，微愿不克谐。

徙官复在兹，心迹一何乖。

轩裳日待旦，阊阖凌云排。

入属金马籍，出与群龙偕。

积贱讵有基，履荣诚无阶。

但惜平生节，逾久浸沉埋。

既妨来者途，谁明去矣怀。

鸟迷思故林，水落存旧涯。

唯当寻素业，归卧守荆柴。

【岁暮作】

旦夕兹岁改，萧条旅思多。

云物媚晴宇，气候属妍和。

峥嵘新阳至，故景实蹉跎。

感时岂不怀，二纪倏焉过。

栖身惭择木，望道叹伐柯。

如匏吾自系，匪玉孰为磨。

有发日就长，心短独若何。

但云毕夙志，唯力岂知他。

【秋情】

凉风吹庭树，萧然已暮秋。

岁运空云往，客行胡久留。

良时每易失，微志果难求。

余光傥可积，但恐成山丘。

【生日】

年往望空除，时来循虚至。

明两无留晷，吹万有逸气。

我行淹一周，辰适再值。

束发岁更七，算齿纪将二。

少怀沧洲心，壮损青霞志。

淮禽终异化，魏瓠始同弃。

五游存予欢，三费亡吾忌。

达生庶不疚，乘流随所寄。

【古歌】

荆和当路泣，良璞为谁明。

茫然大楚国，白日失兼城。

燕石十袭重，鱼目一笑轻。

古来共感叹，今予益吞声。

【病起偶题】

空斋晨起坐，欢游罢不适。

微雨东方来，阴霭倏终夕。

久卧不知春，茫然怨行役。

故园芳草色，惆怅今如积。

【行至车骑关河南界尽处与亲知别】

山河未可尽，行处与春长。

驿路沙俱白，关门柳欲黄。

亲知还自反，离别各相望。

且缓征车发，中心恋故乡。

【安肃县寺病居汉阳董玄亮见过时董奉使还阙】

门前易水路，下马汉阳人。

野寺天晴雪，他乡日暮春。

相逢一尊酒，久别满衣尘。

不惮王程急，应怜伏枕身。

【寓居慈仁寺游览】

终日仙宫掩，青松绕殿遮。

到来长春草，行坐落天花。

閤上王城尽，门前官路斜。

微身随处是，何敢叹无家。

【与王庸之饮】

旅舍背都门，春风酒一尊。

坐看芳草路，回忆故山村。

为客谁称意，逢人未敢言。

留君须醉倒，无奈日黄昏。

【归自萧氏园作】

到来日已暮，归去恋柴门。

空自山当舍，其如酒满尊。

心知柳叶长，愁见桃花繁。

立马一回首，令人思故园。

【毗卢閤上同伍畴中诸公西望】

客来常一上，对此西山平。

向夕檐楹立，凭空閤道行。

杨花飞暮野，雨色动春城。

却恋同携手，都忘羁旅情。

【寒食日毗卢閤上寄茂钦】

高楼晴出帝城南，杨柳千家夜雨含。

欲换春衣惊客久，况逢寒食思谁堪。

门前归路愁心绕，槛外群峰僻性耽。

凭报故人应相笑，微身何事恋朝簪。

嘉靖甲午冬，束在史馆，时苏门髙子业由晋阳入朝京师，会都亭下。明年束罢史职，出佥湖湘宪事。又明年丁酉，子业由晋阳转湖湘，为观察使，从游省署中累两月，而束弃去，行湖北，子业乃病，病十馀日死矣。嗟哉悲夫！子业盖尝谓束曰：余生平所向慕两人，後渠崔子谓余文不如诗，崆峒李子谓予书不如诗，诗乃不如文矣。宇内知交，非子谁定吾言？悲夫已矣！子业既死之三月，束乃收其遗言而叙之。文有知者，勿论；论其诗。序曰：夫诗以微言通讽谕，其教温柔敦厚为主，本不通於微、不底於温厚，不可以言诗；由三百篇迄於唐，其指一也。国朝以经义科诸生，诗道阙焉。洪武初，沿袭元体，颇存纤词，时则髙、杨为之冠。成化以来，海内龢豫，搢绅之声，喜为流易，时则李、谢为之宗。及乎弘治，文教大起，学士辈出，力振古风，尽削凡调，一变而为杜诗，则有李、何为之倡。嘉靖改元，後生英秀稍稍厌弃，更为初唐之体。家相凌竞，斌斌盛矣。夫意制各殊，好赏互异，亦其势也。然而作非神解，传同耳食，得失之致，亦畧可言。何则？子美有振古之才，故杂陈汉晋之词，而出入正变。初唐袭隋梁之後，是以风神初振，而缛靡未刋。今无其才而习其变，则其声粗厉而畔规；不得其神而举其词，则其声嘽缓而无当。彼我异观，岂不更相笑也？苏门高先生子业夙禀降嵩之精，早契藏山之旨，性隣其庶，学匪待兴。束髪就傅，受知北郡李生；弱冠登朝，亳州薛考功一见叹服，五言示志，遂忘形焉，良其弘丽之益异乎！求闻通解之妙，曽无先觉矣。既雅见推重，益自贵珍，谢绝品流。因心师古，涉周秦之委源，酌二京之精秘，会晋馀润，契唐本宗，每有属缀，伫兴而就；宁复罢阁，不为浅易之谈，故其篇什往往直举胷情，刮抉浮华，存之隠冥，独妙闲旷，合於风骚；有应物之冲澹，兼曲江之沉雅，体孟王之清适，具岑髙之悲壮。词质而腴，兴近而逺，洋洋乎斯可谓之诗也。其言满万，其年三十有七。悲夫！先生雅性亢洁，不喜凡庸，虽迹在周行，而情懽在野，故其在读书园诸作特超玄乘，虽屡仕通显，非其素衷。是以即事赋怀，每有忧生之叹。夫志士惜日，达生玩世，古今人情谅同斯揆矣。诗凡三百一十首，文五十一首，共为八巻，成一家之言。刻之山堂，传诸其人。明州陈束序。（迪志文渊阁四库本）