刘琰是豫州鲁国人，刘备在豫州期间，征任刘琰为从事。由于刘琰与刘备是同宗同姓，而且为人很有仪表风度，善于交谈议论，因此深得刘备厚待，经常作为宾客的身份跟随着刘备应酬交际。公元214年（建安十九年）夏，刘备击败刘璋取得益州，任命刘琰为固陵郡太守。

公元223年（章武三年）四月，刘备逝世。五月，太子刘禅即位，改元建兴。刘琰受封都乡侯，官位排位仅次于李严，又兼任卫尉、中军师、后将军，后又由后将军升迁为车骑将军。刘琰虽官居高位，但并不参与蜀汉的国政事务，只是象征性地率领千余士兵，跟随蜀汉丞相诸葛亮提些批评建议而已。即便如此，刘琰的排场也十分高调，他的车马服饰饮食，可以称得上是奢侈豪华，府下侍婢有几十个，都能歌舞奏乐，刘琰又教会了她们诵读东汉词赋家王延寿的名作《鲁灵光殿赋》。

公元231年（建兴九年）二月，诸葛亮第四次北伐曹魏。六月，因粮草不继，汉军退回蜀中。八月，北伐大军退还后，负责粮草运输的李严弄虚作假，想逃脱责任，刘琰等与诸葛亮共同上书后主刘禅请求罢黜李严。刘琰在公文的弹劾诸臣中名列第一，可见其之地位。  

公元232年（建兴十年），刘琰与蜀汉前军师魏延不和而争吵，说的话狂妄荒诞，受到诸葛亮的责备。刘琰写信向诸葛亮检讨道：“琰天生本性空虚无能，本来德操品行就微薄，再加上有沉溺饮酒荒废事情的恶习，自先帝以来，人们对我的议论纷纭不断，几乎使我垮掉。多蒙明公您能体察我一心为国，宽恕我身上的秽垢恶习，扶持帮助保我渡过难关，获得现在的爵禄职位。近来喝醉了心智迷乱，说话悖理错误，您又仁慈地宽容了我一时莽撞，不将我送到司法官员那里审判，使我得以保全性命。虽然我一定约束自己深切自责，改正错误以死报国，以此向神灵发誓；但如果无处可以效命的话，我就无脸面再见众人了。”于是诸葛亮遣送刘琰回成都，保持其官位不变。但刘琰感到不得志，因而举止失常、神情恍惚。

公元234年（建兴十二年）正月，刘琰的妻子胡氏进宫向去向太后祝贺新春，太后特定留下胡氏，过了一个月胡氏才出宫回家。由于胡氏长得很美丽，刘琰怀疑她和后主刘禅私通，就叫行刑的吏卒责打胡氏，竟至用鞋子抽打胡氏的脸部，然后休弃了胡氏并赶出家门。胡氏向执法部门交待了所有的情况并控告刘琰，刘琰犯法获罪最被捕入狱。执法部门最终认定：“吏卒不是责打妻子的人，脸也不是承受鞋子的地方。”此后刘琰被判处死刑弃尸街头。自此大臣妻子母亲入朝庆贺的仪式就不再实行了。

刘琰在小说《三国演义》中出场于第91、92与115回，形象与历史上的刘琰有些许艺术改造，为蜀汉大臣。丞相诸葛亮上表北伐中原，刘琰以行中军师、车骑大将军、领都乡侯的身份跟随北伐。第一次北伐中，汉军攻取曹魏南安郡、安定郡，刘琰与吴懿分别统兵守卫。刘琰因责妻而被弃市之事则被挪到黄皓预政期间，以衬托后主宠信黄皓不理朝政的昏庸形象。

陈寿：“彭羕、廖立以才拔进，李严以干局达，魏延以勇略任，杨仪以当官显，刘琰旧仕，并咸贵重。览其举措，迹其规矩，招祸取咎，无不自己也。”