麦克唐纳毕业于 普林斯顿大学，在麻省理工获得了航空工程专业的科学硕士学位。获得硕士学位后麦克唐纳先后曾在1928年创立了一家名为J.S. 麦克唐纳及合伙人的公司。当时他的打算是制造适合家用的私人飞机。但是随后的大萧条迫使其公司破产。麦克唐纳随后到 格伦·L·马丁公司工作。1938年麦克唐纳从 格伦·卢瑟·马丁公司辞职并在次年在圣路易斯创立了自己的麦克唐纳飞行器公司。这家公司很快成为美国空军和海军的主要战斗机提供商。1950年麦克唐纳建立了詹姆士·史密斯·麦克唐纳基金会通过向新一代人提供奖学金和研究经费来“提高生活的质量”。

有人认为麦克唐纳相信超自然主义，因此他的飞机经常被赋予超自然的名字例如幻影（Phantom），魔鬼（demon），精灵（goblin），女妖（banshee）和伏都（voodoo）等。